最佳細胞死亡方式——細胞凋亡

細胞凋亡是程序性細胞死亡的最佳表征形式，不會引起炎癥反應(yīng)，對器官發(fā)育、組織重塑、免疫反應(yīng)和腫瘤抑制至關(guān)重要。研究表明細胞凋亡有兩種主要途徑：內(nèi)在或線粒體途徑、外在或死亡受體途徑。

內(nèi)在或線粒體途徑是通過內(nèi)在途徑的細胞凋亡，可由任何引起氧化應(yīng)激、線粒體紊亂和 DNA 損傷的刺激物觸發(fā)，例如癌癥治療劑、缺氧、缺血再灌注損傷和電離輻射。線粒體損傷可導(dǎo)致線粒體外膜透化，促進細胞色素釋放到細胞質(zhì)中，釋放的細胞色素然后結(jié)合 Apaf-1，從而通過激活 procaspase 9 并形成稱為“凋亡體"的復(fù)合物來觸發(fā)凋亡級聯(lián)反應(yīng)。

外在或死亡受體途徑是由死亡受體的配體結(jié)合誘導(dǎo)的，重要的配體-死亡受體系統(tǒng)包括腫瘤壞死因子 (TNF)-腫瘤壞死因子受體 1 (TNFR1)、Fas 配體-Fas、TRAIL-TRAIL 受體。

內(nèi)在或外在途徑都會匯合到最終的共同途徑，即都集中在 caspase 蛋白酶家族的激活上，最終會導(dǎo)致典型的凋亡特征，例如 DNA 片段化、染色質(zhì)凝聚、細胞皺縮和膜起泡。此外，外在途徑還可以通過激活的 caspase-8 產(chǎn)生截短的 BID (tBID) 來觸發(fā)內(nèi)在的線粒體凋亡。內(nèi)在或外在途徑受 p53、NF-κB、泛素蛋白體系統(tǒng)和 PI3K 途徑等蛋白質(zhì)的調(diào)控，由于一些信號可以激活這兩種途徑，因此這兩種細胞凋亡途徑之間也存在廣泛的串擾。

 凋亡的內(nèi)在和外在信號通路

研究表明，異常細胞凋亡是導(dǎo)致癌癥發(fā)生、進展和治療失敗的原因。由于細胞凋亡通常不會引發(fā)宿主炎癥或免疫反應(yīng)，因此，選擇性誘導(dǎo)癌細胞凋亡被認為是許多癌癥有前途的治療方法。

細胞壞死是一種細胞意外死亡形式，通常是對嚴重的細胞、化學(xué)或物理壓力的反應(yīng)。當?shù)蛲黾毎诮?jīng)歷細胞凋亡后沒有被吞噬時，也可能導(dǎo)致壞死，這一過程稱為繼發(fā)性壞死  (此過程由特定的生化途徑控制的)。細胞凋亡可以清除大量細胞而不引起炎癥，與之相反，壞死會激活炎癥反應(yīng)。

壞死性凋亡是一種受調(diào)節(jié)的細胞死亡形式。它死亡的方式比較有“創(chuàng)意"，既以壞死的形態(tài)為特征，如細胞腫脹和破裂，又與細胞凋亡類似，由確定的信號通路控制。壞死性凋亡主要由腫瘤壞死因子受體 (TNFR) 和 Toll 樣受體 (TLR) 家族成員、干擾素、細胞內(nèi) RNA 和 DNA 傳感器和其他介質(zhì)引發(fā)的。隨后，蛋白激酶 RIPK1 (受體相互作用蛋白激酶 1) 和 RIPK3 與受體蛋白相互作用，后者轉(zhuǎn)導(dǎo)死亡信號并進一步募集和磷酸化  MLKL (混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白)。MLKL 作為細胞死亡的引發(fā)劑并最終誘導(dǎo)壞死性凋亡。

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